Introduction
La réapprovisionnement en nicotinamide mononucléotide (NMN) pour augmenter la disponibilité du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) a été considérée comme une approche efficace pour prévenir la neurodégénérescence dans le vieillissement et les conditions pathologiques, y compris la SLA, une maladie neurodégénérative progressive mortelle sans moyen connu de guérison.
L’association de SOD1 et TDP-43 avec la SLA
La Cu/Zn-superoxyde dismutase (SOD1) est la première protéine identifiée associée à la SLA familiale. Dans la plupart des cas de SLA, la pathologie de la protéine de liaison à l’ADN 43 (TDP-43) est fréquemment observée. SOD1 et TDP-43 ont tous deux une association étroite avec la dégénérescence des motoneurones chez les patients atteints de SLA. La SOD1 mutante pourrait affecter la solubilité/insolubilité de TDP-43 par des interactions physiques. La SOD1G93A mutante et la forme fragmentaire de TDP-43 peuvent exercer un effet synergique pour médier les événements toxiques dans l’apoptose.
L’effet protecteur du NMN sur les motoneurones
Le NMN peut augmenter la longueur et la complexité des neurites dans les motoneurones de souris et les motoneurones humains dérivés d’iPSC surexprimant TDP-43/mutant hSOD1G93A de type sauvage. Pendant ce temps, il empêche la mort neuronale et l’augmentation de l’immunoréactivité nitro-tyrosine induite par la privation de facteur trophique. Dans les motoneurones surexprimant le mutant hSOD1G93A, la neuroprotection conférée par la supplémentation en NMN est médiée par un mécanisme qui implique une augmentation de la teneur en glutathion. Cependant, cet effet neuroprotecteur n’implique pas l’altération de la teneur en glutathion dans les motoneurones non transgéniques ou surexprimant le TDP-43.
L’implication de la pathologie TDP-43 dans la SLA
La supplémentation en NMN peut conférer une protection axonale dans les motoneurones isolés de deux modèles dissemblables de SLA, avec et sans implication de la pathologie TDP-43. De plus, le traitement NMN corrige les changements morphologiques induits par la surexpression de TDP-43 dans les motoneurones et stimule la localisation nucléaire de TDP-43 et de TDP-43 phosphorylée, ce qui favorise sa localisation nucléaire et évite les effets néfastes de la surexpression de TDP-43 sur la longueur et la complexité des neurites.
Conclusion
La supplémentation en NMN, précurseur du NAD+, peut moduler la complexité des neurites et la survie dans les motoneurones, montrant un grand potentiel thérapeutique dans le contexte de la pathologie de la SLA.
Référence
[1] Hamilton HL, Akther M, Anis S, Colwell CB, Vargas MR, Pehar M. La supplémentation en précurseurs du NAD+ module la complexité et la survie des neurites dans les motoneurones à partir de modèles SLA. Signal redox antioxydant. Publié en ligne le 19 mars 2024. doi :10.1089/ars.2023.0360
[2] Jeon GS, Shim YM, Lee DY, et al. Modification pathologique de TDP-43 dans la sclérose latérale amyotrophique avec mutations SOD1. Mol Neurobiol. 2019; 56(3):2007-2021. doi :10.1007/s12035-018-1218-2
BONTAC NMN
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Démenti
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