L’axe autophagie-NAD comme cible pour les interventions thérapeutiques dans la maladie NPC1

Introduction

Le ciblage de l’axe autophagie-NAD a été signalé comme une stratégie thérapeutique viable pour le type C1 de Niemann-Pick (PNJ1). L’étude suggère que le sauvetage pharmacologique du déficit en autophagie et la supplémentation en précurseurs du NAD peuvent restaurer le niveau de NAD+, améliorer la viabilité des fibroblastes chez les patients NPC1 et induire des neurones corticaux dérivés de cellules souches pluripotentes (iPSC).

Environ PNJ1 maladie 

La maladie de Niemann-Pick, un trouble neurologique chronique héréditaire, est classée en trois types, la NPC1 se produisant dans des populations plus différentes. La maladie NPC1, une maladie autosomique récessive, se caractérise par une hypertrophie de la rate, des dysfonctionnements neurologiques et l’accumulation de lipides tels que les sphingolipides et le cholestérol. La maladie est le plus souvent causée par des mutations dans le PNJ1 gène qui code pour un transporteur de cholestérol sur la membrane lysosomale.

Cibler l’axe autophagie-NAD : une approche prometteuse pour la maladie NPC1

TLa perte de la fonction NPC1 entraîne une altération de l’autophagie/mitophagie, entraînant une déplétion en NAD+, une dépolarisation mitochondriale et la mort cellulaire apoptotique. Cependant, l’utilisation d’inducteurs d’autophagie (célécoxib ou mémantine)
et les précurseurs du NAD s’est avéré prometteur pour améliorer les phénotypes observés dans les cellules modèles NPC1 de souris et d’homme.



Notamment, la supplémentation en précurseurs du NAD agit en aval du dysfonctionnement de l’autophagie. Plus précisément, cette supplémentation favorise la viabilité des MEF Npc1-/- et restaure la mort cellulaire apoptotique dans les cellules Npc1-/-mais ne présente aucune régulation positive ou une légère régulation positive de la fonction d’autophagie chez fibroblastes embryonnaires de souris (MEF) et les fibroblastes primaires. Cependant, les activateurs de l’autophagie sauvent non seulement l’appauvrissement en NAD et la mort cellulaire dans les MEF Npc1-/-, mais restaurent également le flux autophagique et le déficit mitophagique.



Le ciblage de l’axe autophagie-NAD peut favoriser la survie des fibroblastes primaires dérivés de patients NPC1 et protéger contre la mort cellulaire des neurones corticaux dérivés d’iPSC de patients NPC1. Étonnamment, bOn pense que le taux de NAD+ améliore la fonction mitochondriale et la génération d’ATP, ce qui pourrait reconstituer la capacité de dégradation lysosomale et restaurer la fonction autophagique dans les neurones mutants NPC1.


Fibroblastes primaires dérivés de patients NPC1


Neurones corticaux dérivés d’iPSC de patient NPC1

Conclusion

Les inducteurs de l’autophagie et les précurseurs du NAD sont efficaces pour améliorer la maladie NPC1, et la combinaison des deux peut compléter leurs forces et maximiser leur efficacité, ouvrant de nouvelles perspectives sur les maladies neurodégénératives associées à l’autophagie et aux défauts du NAD+.

Référence

Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Le ciblage de l’axe autophagie-NAD protège contre la mort cellulaire dans les modèles de maladie de Niemann-Pick de type C1. Cell Death Dis. 2024 ; 15(5):382. Publié le 31 mai 2024. doi :10.1038/s41419-024-06770-Y

BONTAC NAD

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Démenti

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