20(S)-ginsénoside Rh2 : un traitement adjuvant prometteur pour la leucémie promyéloïde aiguë

Introduction

La leucémie promyéloïde aiguë (LPA), le type M3 de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), repose généralement sur l’acide rétinoïque tout-trans (ATRA) comme traitement principal. Alors que les patients atteints de LPA traités par ATRA présentent un taux élevé de rémission complète de la moelle osseuse, la résistance à l’ATRA limite considérablement son efficacité et contribue à un mauvais pronostic. Des recherches récentes soulignent le potentiel du 20(S)-ginsénoside Rh2 (GRh2) en tant qu’inhibiteur de METTL3 modifié par la lactylation pour améliorer la résistance à l’ATRA dans la LPA, fournissant une nouvelle direction pour le développement de nouveaux médicaments pour la LPA.

À propos d’APL

La LPA, qui représente 10 à 15 % de tous les cas de LAM, est caractérisée par une prolifération anormale des promyélocytes, avec des complications associées telles qu’un dysfonctionnement de la moelle osseuse et une anémie. Dans les années 1960 et 1970, la LPA est une urgence médicale avec un taux de mortalité élevé, et les décès liés à l’API sont souvent attribués à des saignements dus à des troubles de la coagulation. Avec l’invention et l’évolution de nouveaux médicaments, le pronostic des patients atteints de LPA a été considérablement amélioré. Le taux de survie à 10 ans des patients atteints de LPA est aujourd’hui estimé à environ 80-90 %.  L’agent induisant la différenciation, tel que l’ATRA, est un élément essentiel pour le traitement de la LPA. Les cellules souches leucémiques (LSC) et les cellules APL résistantes à l’ATRA sont les principaux contributeurs à la récidive de la leucémie après la rémission. Il est d’une grande importance de s’attaquer à ces problèmes résiduels dans la poursuite de l’amélioration des résultats du traitement.

L’association entre METTL3 et la résistance à l’ATRA dans l’APL

METTL3 est une cible thérapeutique prometteuse pour la LPA résistante à l’ATRA. La régulation positive de METTL3, qui est entraînée par des modifications de la lactylation, favorise la résistance à l’ATRA dans l’APL, comme l’indique l’augmentation du nombre de cellules leucémiques CD45+ et de cellules Giemsa positives dans le groupe METTL3-OE.

L’impact suppressif de GRh2 sur la résistance à l’ATRA dans la LPA

In vitro, GRh2 augmente les niveaux d’acétylation des histones et inhibe considérablement le niveau de lactylation dans les cellules APL résistantes à l’ATRA, et favorise l’apoptose des LSC résistantes à l’ATRA, agissant comme un inhibiteur de la lactylation des histones. En plus de réprimer l’activité enzymatique de METTL3, GRh2 inhibe en fonction de la dose les niveaux d’expression de METTL3 et MEETL3 et de sa protéine de lecture en aval YTHDF2, YTHDF1 et YTHDC1 dans les cellules APL résistantes à l’ATRA. L’analyse de l’amarrage moléculaire montre que GRh2 peut se lier directement à METTL3.



In vivo, GRh2 supprime l’expression de METTL3, le poids et le volume de la tumeur, tout en augmentant la sensibilité à la thérapie de différenciation ATRA chez les souris atteintes de tumeurs xénogreffes APL résistantes à l’ATRA. De plus, le traitement GRh2 augmente considérablement la survie des souris xénogreffes APL résistantes à l’ATRA.

Conclusion

Mécaniquement, GRh2 peut réduire la résistance ATRA dans l’APL en réprimant METTL3 entraîné par la lactylation. Une exploration plus poussée de cette interaction pourrait mener à l’élaboration de stratégies de traitement plus efficaces et personnalisées pour les patients atteints de LPA, améliorant ainsi leur pronostic et leur qualité de vie.

Référence

Cheng S, Chen L, Ying J, et al. Le 20(S)-ginsénoside Rh2 améliore la résistance à l’ATRA dans l’APL en modulant METTL3 induit par la lactylation. J Ginseng Res. 2024 ; 48(3):298-309. doi :10.1016/j.jgr.2023.12.003

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Démenti

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