Comment concilier la dégénérescence axonale causée par l’accumulation de NMN avec l’effet anti-âge des NMN
1. Présentation
Le précurseur du NADnicotinamide mononucléotide (NMN)montre un effet bénéfique sur le vieillissement, mais excessif NMN L’accumulation peut entraîner une dégénérescence axonale. Comment rendre l’effet anti-âge du NMN compatible avec la dégénérescence axonale causée par l’accumulation de NMN reste un défi. Une discussion préliminaire sur cette question est menée dans cette étude.
2. La définition et les modifications pathologiques de la dégénérescence axonale
La dégénérescence axonale fait référence à des changements dégénératifs dans l’axone à la suite de dommages directs à l’axone primaire ou à la suite de maladies telles que les troubles métaboliques neuronaux, qui sont une modification pathologique courante du système nerveux. Les changements pathologiques après une lésion axonale comprennent un gonflement axonal, une fracture, une rétraction et une atrophie.
3. La relation entre le NMN et l’alpha stérile et le motif TIR contenant 1 (SARM1)
SARM1 est une enzyme multifonctionnelle avec une activité d’échange de bases, qui peut cliver le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) en adénosine diphosphate ribose (ADPR), en adénosine diphosphate ribose cyclique (cADPR) et en nicotinamide (NAM). Un nombre important de preuves montre que l’enzyme dégénérative SARM1 sera liée au NMN et sera activée par celui-ci. Par conséquent, une conversion insuffisante de NMN en NAD peut entraîner une accumulation de NMN toxiques et une dégénérescence axonale.
4. La voie spécifique de la dégénérescence axonale
Le NMN n’induit la dégénérescence axonale qu’en présence de SARM1, plaçant l’accumulation toxique sur une voie commune de mort axonale. Notamment, les nicotinamides mononucléotideadénylyltransférases (NMNATs) jouent un rôle régulateur plus large, spécifique au compartiment, dans l’activité de SARM1. Par exemple, la déplétion de NMNAT2 est associée à l’activation de SARM1 dans les axones.
En bref, l’épuisement de NMNAT2 peut donner lieu à une accumulation de NMN. Ensuite, le NMN se lie à la protéine pro-dégénérative SARM1 et l’active, ce qui entraîne une consommation rapide de NAD et une dégénérescence axonale.
5. Les impacts de Précurseurs du NADsurSanté axonale
Les précurseurs du NAD sont probablement sans danger pour la plupart des gens, mais il existe un risque pour les personnes dont l’activité NMNAT est compromise, car ces suppléments pourraient provoquer l’activation de SARM1 et la neurodégénérescence.
Chez les individus en bonne santé, la conversion rapide du NMN en NAD peut être accomplie par le NMNAT2, qui est propice à la prévention de l’accumulation toxique de NMN et au maintien des neurones et des axones sains. Pourtant, la régulation négative du niveau ou de l’activité de NMNAT2 peut entraîner la régulation à la hausse de NMN, conduisant ainsi à l’activation de SARM1, à une augmentation de la vulnérabilité axonale et/ou à une dégénérescence axonale.
6. Les facteurs de l’activité SARM1
L’activité de SARM1 est régulée par un rapport entre le NMN et le NAD. Lorsque le NMN augmente, l’inhibition partielle de SARM1 n’est observée qu’à des concentrations élevées de NAD. La conversion inefficace du NMN en NAD en raison d’une activité compromise du NMNAT est le scénario le plus probable dans lequel le NMN peut devenir toxique.
Le changement du taux de NMN proche de la concentration physiologique a un impact beaucoup plus significatif sur l’activité de SARM1 que le niveau de NAD. Une augmentation de deux fois du niveau de NAD n’est pas suffisante pour retarder la dégénérescence axonale après une lésion, et un niveau de NAD encore plus élevé ne retarde que temporairement la dégénérescence axonale.
7. L’interaction entre l’activation de SARM1 et l’effet de vieillissement du NMN
L’activation sublétale/chronique de SARM1 pourrait augmenter la vulnérabilité axonale ou avoir un impact significatif sur l’homéostasie du NAD et d’importantes voies de signalisation intracellulaires dans les neurones. Il est essentiel pour la vie de préserver l’homéostasie du NAD. Le maintien de l’homéostasie du NAD pourrait être une stratégie anti-âge viable.
De même, l’appauvrissement du NMNAT2 augmente la vulnérabilité axonale et le niveau du NMNAT2 diminue avec l’âge. Ces résultats signifient que SARM1 et NMNAT2 pourraient être le facteur clé pour concilier la dégénérescence axonale causée par l’accumulation du précurseur du NAD NMN et l’effet de vieillissement du NMN.
8. En conclusion
La conversion efficace du NMN en NAD est essentielle pour prévenir l’activation de SARM1 et la neurotoxicité. SARM1 et NMNAT2 peuvent être les facteurs d’intersection entre la dégénérescence axonale et le traitement anti-âge.
Référence
Loreto, Andrea et al. « NMN : le précurseur du NAD à l’intersection entre la dégénérescence axonale et les thérapies anti-âge. » Recherche en neurosciences vol. 197 (2023) : 18-24. doi :10.1016/j.neures.2023.01.004
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