L’importance du NAD+ dans la sénescence intestinale causée par des mutations élevées de l’ADNmt

La sénescence chez les mammifères est généralement concomitante à la dérégulation de l’homéostasie intestinale et à l’accumulation de mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Les mutations de l’ADNmt à charge élevée entraînent NAD+l’épuisement et l’activation du facteur de transcription ATF5-dépendant de l’UPRmt, qui à son tour favorise et exacerbe le phénotype de la sénescence intestinale. En complétant avec le NAD⁺ précurseur NMN, ce phénotype de sénescence intestinale peut être sauvé dans une certaine mesure, comme en témoigne la récupération de la différenciation organoïde intestinale et l’augmentation du nombre de cellules souches intestinales.

Il y a une altération du NADH/NAD⁺ redox dans les intestins Mut/Mut***, comme en témoigne la voie d’assemblage du complexe NADH déshydrogénase enrichie. Par transfection de cellules de la crypte intestinale avec SoNar (un⁺ ), un NADH/NAD plus élevé⁺ est observé chez les souris Mut/Mut***, suggérant le potentiel redox perturbé. De même, après la transfection de cellules de la crypte intestinale avec FiNad (un NAD⁺ capteur), moins de NAD⁺ est découvert dans les cellules Mut/Mut***. Tous ces résultats reflètent le NAD⁺ l’épuisement de la sénescence intestinale déclenché par des mutations de l’ADNmt.
 

Remarque : les mutations de l’ADNmt sont classées en quatre types : négligeable (WT/WT), faible (WT/WT*), modérée (WT/Mut**) et élevée (Mut/Mut***).

L’intestin grêle de l’intestin de souris âgée est caractérisé par une diminution du nombre de cryptes intestinales, une augmentation de la longueur des villosités, une expression plus élevée de CDKN1A/p21 (un marqueur de sénescence bien connu) et une longueur plus courte des télomères, qui s’accompagne d’une accumulation de mutations de l’ADNmt, principalement des mutations ponctuelles de basse fréquence (moins de 0,05).

Réponse protéique dépliée mitochondriale (UPR^Mt) est activée par divers stress mitochondriaux, y compris les déséquilibres protéiques entre les mitochondries et le noyau, ainsi que l’altération du transport des protéines mitochondriales. Les caractéristiques de l’EPU^Mtsont des niveaux d’expression protéiques accrus de LONP1, HSP60 et ClpP. Il convient de noter que seule la protéine LONP1 est spécifiquement régulée à la hausse dans l’UPR sénescente^Mtactivation déclenchée par des mutations accumulées de l’ADNmt, qui peuvent être un biomarqueur candidat de la sénescence intestinale.

NAD⁺ satiété in vivo atténue les phénotypes sénescents de l’intestin grêle causés par la charge de mutation de l’ADNmt et sauve l’efficacité réduite de la formation de colonies dans les organoïdes intestinaux Mut/Mut***. NAD⁺UPR dépendant de^Mtdéclenchée par des mutations de l’ADNmt régule la sénescence intestinale. Ces données indiquent en outre que le NAD⁺ l’épuisement fonctionne comme un médiateur clé de la sénescence intestinale induite par les mutations accumulées de l’ADNmt.

NAD⁺ la réplétion sauve la régulation négative de Foxl1 et la régulation positive de Notch1 chez les souris Mut/Mut***, suggérant que la charge de mutation de l’ADNmt peut réguler la fonction ou le nombre de cellules de niche par le biais du NAD⁺ épuisement. De plus, le NAD⁺ l’épuisement causé par l’augmentation de la charge de mutation de l’ADNmt induit le déclin des cellules intestinales LGR5-positives via l’altération de la voie Wnt/β-caténine.

NAD⁺ La réplétion est importante pour la régulation de l’homéostasie intestinale, jouant un rôle essentiel dans le sauvetage du phénotype de sénescence intestinale causé par les mutations accumulées de l’ADNmt.

Yang, Liang et al. « L’activation UPRmt dépendante du NAD+ sous-tend le vieillissement intestinal causé par des mutations de l’ADN mitochondrial. » Communications de la nature, vol. 15,1, 546. 16 janv. 2024, doi :10.1038/s41467-024-44808-z

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