Métabolisme de NAD+ et maladies cardiovasculaires : mécanismes et stratégies thérapeutiques
Une seule molécule dans le corps humain peut-elle devenir un moteur clé de la santé cardiaque ? Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) émerge rapidement comme un axe majeur de la recherche scientifique. En tant que participant clé au métabolisme énergétique, NAD+ maintient non seulement l’élasticité vasculaire et la vitalité myocardique, mais influence également la santé cardiovasculaire par de multiples mécanismes, notamment la régulation de l’équilibre redox, l’inflammation, l’autophagie et la fonction mitochondriale. À une époque où les maladies cardiovasculaires (MCV) sont devenues l’une des principales causes de décès dans le monde, l’importance de la NAD+ est de plus en plus soutenue par des preuves scientifiques.
Figure 1. Métabolisme et stratégies thérapeutiques de NAD+ dans les maladies cardiovasculaires
L’homéostasie de NAD+ est maintenue par la synthèse, la consommation et la régénération via de multiples voies. Ces processus sont régulés par des enzymes spécifiques consommant le NAD+, des enzymes biosynthétiques et des réactions redox.
La biosynthèse de NAD+ chez les organismes est régulée par trois voies principales : laDe novo voie de biosynthèse, voie de Preiss–Handler, et voie de récupération. La voie de sauvetage est la voie principale, le recyclage de la nicotinamide (NAM), un sous-produit de la consommation de NAD+. Dans cette voie, la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) convertit le NAM en mononucléotide nicotinamide (NMN), qui est ensuite transformé en NAD+ par l’adénylyltransférase mononucléotide nicotinamide. Les organes métaboliquement actifs comme le cœur dépendent fortement de cette voie. Dans la voie Preiss–Handler, l’acide nicotinique (NA) est converti en mononucléotide d’acide nicotinique (NAMN) par l’acide nicotinique phosphoribosyltransférase (NAPRT), puis en NAD+. Le foie et les reins sont les organes principaux utilisant cette voie, tandis que leur contribution au cœur est relativement limitée. Dans leDe novo La voie de synthèse, le tryptophane (Trp), est convertie en acide quinolinique (QA) via la voie de la kynurénine et finalement en NAD+. Cette voie contribue minimement à la production de NAD+ dans le cœur.
La consommation de NAD+ se produit par des réactions redox et des enzymes dépendantes de NAD+ :
Figure 2. Voies métaboliques NAD+
Figure 3. La relation entre NAD+ et la santé vasculaire
Le cœur est l’un des organes les plus métaboliquement actifs du corps humain, et la dysfonction mitochondriale est une caractéristique de l’insuffisance cardiaque. La carence en NAD+ aggrave le stress oxydatif par les mécanismes suivants, provoquant des lésions endothéliales et favorisant la formation de plaques athéroscléreuses :
Épuisement de NAD+ médié par CD38: Lors du vieillissement ou des troubles métaboliques, CD38 est fortement exprimé dans les macrophages et les cellules endothéliales, favorisant la libération de cytokines pro-inflammatoires (telles que IL-6 et TNF-α) tout en supprimant les effets anti-inflammatoires de SIRT1.
Voies anti-inflammatoires de SIRT1 et SIRT6: SIRT1 supprime la signalisation inflammatoire en déacétylant le NF-κB, tandis que SIRT6 régule le métabolisme du glucose et la stabilité génomique. Le dysfonctionnement de ces voies accélère la progression de la maladie vasculaire.
Voie SIRT1–FOXO: NAD+ active SIRT1 pour promouvoir l’expression de gènes liés à l’autophagie (tels que Atg7), maintenant ainsi l’homéostasie des cellules endothéliales.
Inhibition de l’autophagie induite par la NAM: Un excès de NAM inhibe SIRT1, augmente l’acétylation d’Atg7 et bloque la formation d’autophagosomes.
Figure 4. Les thérapies de supplémentation avec NAD+ et leurs effets sur les MCV
Figure 1. Métabolisme et stratégies thérapeutiques de NAD+ dans les maladies cardiovasculaires
I. Voies métaboliques NAD+
L’homéostasie de NAD+ est maintenue par la synthèse, la consommation et la régénération via de multiples voies. Ces processus sont régulés par des enzymes spécifiques consommant le NAD+, des enzymes biosynthétiques et des réactions redox.
La biosynthèse de NAD+ chez les organismes est régulée par trois voies principales : laDe novo voie de biosynthèse, voie de Preiss–Handler, et voie de récupération. La voie de sauvetage est la voie principale, le recyclage de la nicotinamide (NAM), un sous-produit de la consommation de NAD+. Dans cette voie, la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) convertit le NAM en mononucléotide nicotinamide (NMN), qui est ensuite transformé en NAD+ par l’adénylyltransférase mononucléotide nicotinamide. Les organes métaboliquement actifs comme le cœur dépendent fortement de cette voie. Dans la voie Preiss–Handler, l’acide nicotinique (NA) est converti en mononucléotide d’acide nicotinique (NAMN) par l’acide nicotinique phosphoribosyltransférase (NAPRT), puis en NAD+. Le foie et les reins sont les organes principaux utilisant cette voie, tandis que leur contribution au cœur est relativement limitée. Dans leDe novo La voie de synthèse, le tryptophane (Trp), est convertie en acide quinolinique (QA) via la voie de la kynurénine et finalement en NAD+. Cette voie contribue minimement à la production de NAD+ dans le cœur.
La consommation de NAD+ se produit par des réactions redox et des enzymes dépendantes de NAD+ :
Dans les réactions redox, le NAD+ est réduit en NADH pendant la glycolyse et la respiration mitochondriale. Le rapport rédox NAD+/NADH affecte directement l’activité des voies métaboliques.
NAD+ sert de co-substrat pour diverses enzymes, notamment les polypoly(ADP-ribose) polymérases (PARPs), les sirtuïnes, CD38/CD157 et SARM1. Ces enzymes utilisent le NAD+ pour réguler divers processus biologiques. La famille des sirtuines (SIRT1–7) est impliquée dans la déacétylation et régule la fonction mitochondriale, les réponses au stress et le vieillissement. Les PARPs consomment de grandes quantités de NAD+ lors de la réparation de l’ADN, et leur suractivation peut entraîner une déplétion de NAD+. CD38/CD157 hydrolysent NAD+ pour produire l’ADP-ribose cyclique (cADPR) et l’adénine adénine dinucléotide phosphate (NAADP) ; leur surexpression est associée au vieillissement et à l’inflammation.
Figure 2. Voies métaboliques NAD+
II. Mécanismes reliant la carence en NAD+ aux maladies cardiovasculaires
NAD+ joue de multiples rôles dans le maintien de la santé vasculaire. D’une part, des niveaux réduits de NAD+ altèrent la fonction mitochondriale et l’autophagie, entraînant l’accumulation de mitochondries endommagées, de cellules apoptotiques et d’ADN endommagé. En revanche, la carence en NAD+ augmente les réponses inflammatoires, le stress oxydatif et l’acétylation des protéines, réduisant ainsi le flux sanguin et inhibant la migration des cellules endothéliales ainsi que l’homéostasie lipidique. Ensemble, ces facteurs aggravent encore la prévalence des maladies cardiovasculaires (MCV).
Figure 3. La relation entre NAD+ et la santé vasculaire
1. Stress oxydatif et dysfonctionnement mitochondrial
Le cœur est l’un des organes les plus métaboliquement actifs du corps humain, et la dysfonction mitochondriale est une caractéristique de l’insuffisance cardiaque. La carence en NAD+ aggrave le stress oxydatif par les mécanismes suivants, provoquant des lésions endothéliales et favorisant la formation de plaques athéroscléreuses :
Inhibition de l’activité de SIRT3: SIRT3 est une déacétylase dépendante de NAD+ des protéines mitochondriales (telles que SOD2 et IDH2). Une activité réduite de SIRT3 diminue la capacité de récupération des espèces réactives d’oxygène (ROS).
Déséquilibre du rapport NAD+/NADH: Sous stress chronique ou lésion ischémie-reperfusion, une altération du fonctionnement du complexe mitochondrial I entraîne une accumulation de NADH, inhibant l’oxydation des acides gras et l’activité pyruvate déshydrogénase, aggravant ainsi la crise énergétique.
2. Réponses inflammatoires
L’inflammation chronique de faible grade est une cause pathologique de l’athérosclérose, de l’hypertension et des maladies associées. NAD+ régule l’inflammation par les mécanismes suivants :Épuisement de NAD+ médié par CD38: Lors du vieillissement ou des troubles métaboliques, CD38 est fortement exprimé dans les macrophages et les cellules endothéliales, favorisant la libération de cytokines pro-inflammatoires (telles que IL-6 et TNF-α) tout en supprimant les effets anti-inflammatoires de SIRT1.
Voies anti-inflammatoires de SIRT1 et SIRT6: SIRT1 supprime la signalisation inflammatoire en déacétylant le NF-κB, tandis que SIRT6 régule le métabolisme du glucose et la stabilité génomique. Le dysfonctionnement de ces voies accélère la progression de la maladie vasculaire.
3. Autophagie altérée
L’autophagie est essentielle pour retirer les organites et protéines endommagés, et son dysfonctionnement est étroitement associé à l’hypertrophie myocardique et à la rigidification vasculaire :Voie SIRT1–FOXO: NAD+ active SIRT1 pour promouvoir l’expression de gènes liés à l’autophagie (tels que Atg7), maintenant ainsi l’homéostasie des cellules endothéliales.
Inhibition de l’autophagie induite par la NAM: Un excès de NAM inhibe SIRT1, augmente l’acétylation d’Atg7 et bloque la formation d’autophagosomes.
4. Suractivation de PARP et CD38
Dans les lésions ischémie-reperfusion ou la cardiomyopathie diabétique, les lésions de l’ADN et le stress oxydatif entraînent une activation excessive de PARP1, consommant de grandes quantités de NAD+. Cela supprime la glycolyse et la respiration mitochondriale et accélère la mort cellulaire. La surexpression de CD38 aggrave encore la déplétion de NAD+, créant un cercle vicieux.III. Stratégies thérapeutiques pour la supplémentation en NAD+
Plusieurs stratégies peuvent augmenter les niveaux de NAD+, notamment la supplémentation avec des précurseurs de NAD+ et l’inhibition des enzymes consommatrices de NAD+. Des études suggèrent que des stratégies combinées pourraient améliorer les résultats cardiovasculaires. Dans l’athérosclérose, des niveaux élevés de NAD+ réduisent l’inflammation chronique et diminuent le cholestérol LDL. NAD+ améliore également la fonction endothéliale et la vasodilatation. Dans la maladie coronarienne, des niveaux élevés de NAD+ améliorent l’autophagie et la fonction mitochondriale tout en réduisant la production de ROS, l’inflammation et la nécrose tissulaire.
Figure 4. Les thérapies de supplémentation avec NAD+ et leurs effets sur les MCV
1. Supplémentation avec les précurseurs de NAD+
Les précurseurs de NAD+ participent directement ou indirectement à la biosynthèse de NAD+ via différentes voies métaboliques et représentent la stratégie d’intervention la plus étudiée. La supplémentation alimentaire avec des précurseurs de NAD+ — tels que le tryptophane, le NA, le NAM, le riboside de nicotinamide (NR) et le NMN — augmente efficacement les niveaux de NAD+ chez les animaux comme chez l’humain.2. Inhibition des enzymes NAD+ consommatrices
Inhiber l’activation excessive des enzymes consommatrices de NAD+ réduit une déplétion inutile de NAD+ et est particulièrement bénéfique dans les maladies associées au stress oxydatif ou aux dommages de l’ADN.
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| Supplément NAD+ | Durée | Participants | Taille de l’échantillon | Résultats | ID d’essai |
| NMN | 60 jours | Adultes en bonne santé âgés de 40 à 65 ans | 66 | Modifications des niveaux sérics de NAD+/NADH et de la tension artérielle | NCT04228640 |
| NMN | 28 jours | Bénévoles en bonne santé âgés de 30 à 60 ans | 20 | Modifications de la tension artérielle, du rythme cardiaque et des lipides sanguins | NCT04862338 |
| NR | 6 semaines | Adultes d’âge moyen en bonne santé | 30 | Variations de la tension artérielle | NCT02921659 |
| NR | 6 semaines | Patients âgés souffrant d’hypertension | 49 | Modifications de la tension artérielle systolique et de la raideur artérielle | NCT04112043 |
| NR | 3 mois | Patients atteints de maladie rénale chronique modérée à sévère | 118 | Modifications de la raideur aortique et de la pression artérielle | NCT04040959 |
| NAM | 48 mois | Femmes présentant une prééclampsie à début précoce | 25 | Changements de la tension artérielle moyenne | NCT03419364 |
