The Molecular Mechanisms Underlying the Interaction Between NAD+/NMN and DBC1
Introduction
La forme oxydée dunicotinamide adénine dinucléotide (NAD+)et son précurseurnicotinamide mononucléotide (NMN)ont été découverts pour restaurer la réparation de l'ADN et prévenir la progression du cancer via la protéine DBC1 (deleted in breast cancer 1). Cette recherche vise à déchiffrer les mécanismes moléculaires détaillés.
À propos de DBC1
DBC1 est une protéine nucléaire initialement clonée à partir de la région 8p21 du chromosome humain, qui peut moduler diverses cibles par interaction protéine-protéine, contribuant à divers processus cellulaires tels que l'apoptose, la réparation de l'ADN, la sénescence, la transcription, le métabolisme, le cycle circadien, la régulation épigénétique, la prolifération cellulaire et la tumorigenèse.
L'affinité et les mécanismes de liaison moléculaire entre NAD+/NMN et DBC1354–396
Grâce à des expériences de résonance magnétique nucléaire (RMN) et de titrage calorimétrique isotherme (ITC), il est vérifié que le NAD+ et le NMN ont tous deux une relation de liaison avec le domaine NHD de DBC1. Plus précisément, le NAD+ interagit avec DBC1354-396 par des liaisons hydrogène, avec une affinité de liaison (8,99 μM) presque deux fois supérieure à celle du NMN (17,0 μM), et les sites de liaison clés sont principalement les résidus E363 et D372.
Les rôles essentiels de la mutagenèse de E363 et D372 dans l'interaction ligand-protéine
La boucle N-terminale de DBC1354-396 enferme le petit ligand dans un espace local, ancrant le NAD+ et le NMN à la protéine par les acides aminés clés E363 et D372 via des liaisons hydrogène.
Conclusion
Tant le NAD+ que son précurseur NMN peuvent se lier au domaine NHD de DBC1 (DBC1354–396) au niveau des sites clés E363 et D372, fournissant de nouvelles pistes pour le développement de thérapies ciblées et la recherche de médicaments sur les maladies associées à DBC1, y compris les tumeurs.
Référence
Ou L, Zhao X, Wu IJ, et al. Molecular mechanism of NAD+ and NMN binding to the Nudix homology domains of DBC1. Int J Biol Macromol. Published online February 12, 2024. doi:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131
BONTAC NAD
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