L’axe autophagie-NAD comme cible pour les interventions thérapeutiques dans la maladie NPC1
Introduction
Le ciblage de l’axe autophagie-NAD a été rapporté comme une stratégie thérapeutique viable pour le type Niemann-Pick C1 (NPC1) maladie. L’étude suggère que le sauvetage pharmacologique de la carence en autophagie ainsi que la supplémentation en précurseurs de NAD peuvent rétablir le niveau de NAD+, améliorer la viabilité des fibroblastes chez les patients NPC1 et induire des neurones corticaux dérivés des cellules souches pluripotentes (iPSC).À proposNPC1 Maladie
La maladie de Niemann-Pick, un trouble neurologique chronique héréditaire, est classée en trois types, NPC1 apparaissant dans des populations plus différentes. La maladie NPC1, un trouble autosomique récessif, se caractérise par une rate hypertrophiée, des dysfonctionnements neurologiques et l’accumulation de lipides tels que les sphingolipides et le cholestérol. La maladie est le plus souvent causée par des mutations dans le NPC1 gène qui code pour un transporteur de cholestérol sur la membrane lysosomale.Cibler l’axe autophagie-NAD : une approche prometteuse pour la maladie NPC1
Tla perte de la fonction NPC1 entraîne une altération de l’autophagie/mitophagie, entraînant une déplétion de NAD+, une dépolarisation mitochondriale et une mort cellulaire apoptotique. Cependant, l’utilisation des inducteurs d’autophagie(Célectoxibe ou mémantine)et les précurseurs de NAD ont montré des promesses pour améliorer les phénotypes observés chez les cellules modèles NPC1 chez la souris et l’humain.
Notamment, la supplémentation en précurseurs de NAD agit en aval du dysfonctionnement de l’autophagie. Plus précisément, cette supplémentation favorise la viabilité des MEFs Npc1-/- et restaure la mort cellulaire apoptotique dans les cellules Npc1-/-, maisprésente aucune ou une légère régulation à la hausse de la fonction autophagique dansFibroblastes embryonnaires de souris (MEF) et des fibroblastes primaires. Cependant, les activateurs d’autophagie ne se contentent pas de sauver la déplétion du NAD et la mort cellulaire dans les MEFs Npc1-/-, mais restaurent aussi le flux autophagique et le déficit mitophagique.
Cibler l’axe autophagie-NAD peut favoriser la survie des fibroblastes primaires dérivés du patient NPC1et protègent contre la mort cellulaire des neurones corticaux dérivés de l’iPSC du patient NPC1. De manière frappante, bL’extirpation de niveaux de NAD+ est considérée comme une amélioration de la fonction mitochondriale et de la génération d’ATP, pouvant potentiellement reconstituer la capacité de dégradation lysosomale et restaurer la fonction autophagique des neurones mutants NPC1.
Fibroblastes primaires dérivés du patient NPC1
Neurones corticaux dérivés de l’iPSC du patient NPC1
Conclusion
Les inducteurs d’autophagie et les précurseurs de NAD sont tous deux efficaces pour atténuer la maladie NPC1, et la combinaison des deux peut compléter leurs forces et maximiser leur efficacité, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives sur les conditions neurodégénératives associées à l’autophagie et aux défauts de NAD+.Référence
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Cibler l’axe autophagie-NAD protège contre la mort cellulaire dans les modèles de maladie de type C1 de Niemann-Pick. Analyse de la mort cellulaire 2024 ; 15(5):382. Publié le 31 mai 2024. doi :10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
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