L'axe autophagie-NAD comme cible pour les interventions thérapeutiques dans la maladie NPC1
Introduction
Le ciblage de l'axe autophagie-NAD a été rapporté comme une stratégie thérapeutique viable pour la maladie de Niemann-Pick de type C1 (NPC1) maladie. L'étude suggère que le sauvetage pharmacologique du déficit d'autophagie et la supplémentation en précurseurs de NAD peuvent restaurer le niveau de NAD+, améliorer la viabilité des fibroblastes chez les patients NPC1 et induire des neurones corticaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC).À proposNPC1 maladie
La maladie de Niemann-Pick, un trouble neurologique chronique héréditaire, est classée en trois types, avec NPC1 survenant dans différentes populations. La maladie NPC1, un trouble autosomique récessif, est caractérisée par une rate hypertrophiée, des dysfonctionnements neurologiques et l'accumulation de lipides tels que les sphingolipides et le cholestérol. La maladie est le plus souvent causée par des mutations dans le NPC1 gène qui code un transporteur de cholestérol sur la membrane lysosomale.Cibler l'axe autophagie-NAD : une approche prometteuse pour la maladie NPC1
LLa perte de fonction de NPC1 entraîne une autophagie/mitophagie altérée, résultant en une déplétion de NAD+, une dépolarisation mitochondriale et une mort cellulaire apoptotique. Cependant, l'utilisation d'inducteurs d'autophagie(célécoxib ou mémantine)et de précurseurs de NAD a montré des résultats prometteurs pour améliorer les phénotypes observés dans les cellules modèles de souris et humaines NPC1.
Notamment, la supplémentation en précurseurs de NAD agit en aval du dysfonctionnement de l'autophagie. Plus précisément, cette supplémentation favorise la viabilité des MEF Npc1-/- et restaure la mort cellulaire apoptotique dans les cellules Npc1-/-, maisn'exhibe aucune ou une légère régulation positive de la fonction autophagique dans lesfibroblastes embryonnaires de souris (MEF) et les fibroblastes primaires. Cependant, les activateurs d'autophagie non seulement sauvent la déplétion de NAD et la mort cellulaire dans les MEF Npc1-/-, mais restaurent également le flux autophagique et le déficit de mitophagie.
Cibler l'axe autophagie-NAD peut favoriser la survie des fibroblastes primaires dérivés de patients NPC1et protéger contre la mort cellulaire des neurones corticaux dérivés d'iPSC de patients NPC1. De manière frappante, l'augmentation du niveau de NAD+ est censée améliorer la fonction mitochondriale et la génération d'ATP, potentiellement en reconstituant la capacité de dégradation lysosomale et en restaurant la fonction autophagique dans les neurones mutants NPC1.On pense que l'augmentation du niveau de NAD+ améliore la fonction mitochondriale et la génération d'ATP, ce qui pourrait reconstituer la capacité de dégradation lysosomale et restaurer la fonction autophagique dans les neurones mutants NPC1.
Fibroblastes primaires dérivés de patients NPC1
Neurones corticaux dérivés d'iPSC de patients NPC1
Conclusion
Les inducteurs d'autophagie et les précurseurs de NAD sont tous deux efficaces pour améliorer la maladie NPC1, et leur combinaison pourrait compléter leurs forces et maximiser leur efficacité, ouvrant de nouvelles perspectives sur les conditions neurodégénératives associées aux défauts d'autophagie et de NAD+.Référence
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Cibler l'axe autophagie-NAD protège contre la mort cellulaire dans les modèles de maladie de Niemann-Pick de type C1. Cell Death Dis. 2024;15(5):382. Publié le 31 mai 2024. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
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