La coenzyme NAD+ peut renforcer l’immunité contre les tumeurs ! Commentaire d’expert de l’Académie chinoise des sciences

Le 10 août 2021, des chercheurs de l’Université des sciences et technologies de Shanghai ont publié un article intitulé « Le supplément NAD+ potentialise tumoral en sauvant la transcription NAMPT médiée par TUBBY défectueuse dans les lymphocytes T infiltrés par les tumeurs dans les rapports cellulaires, révélant que le NAD+ est complété lors de la thérapie CAR-T et de la thérapie par inhibiteur de points de contrôle immunitaires peut améliorer l’activité antitumorale de la T.

À l’heure actuelle, le précurseur supplémentaire de NAD+, en tant que produit nutritionnel, a été vérifié pour la sécurité de la consommation humaine. Cette réussite offre une méthode nouvelle et simple et réalisable pour améliorer l’activité antitumorale des lymphocytes T.

Les immunothérapies contre le cancer, notamment le transfert adoptif de lymphocytes infiltrants tumoraux naturellement (TIL) et de lymphocytes T génétiquement modifiés, ainsi que l’utilisation du blocage des points de contrôle immunitaires (ICB) pour renforcer la fonction des lymphocytes T, se sont imposées comme des approches prometteuses pour obtenir des réponses cliniques durables de cancers autrement réfractaires au traitement (Lee et al., 2015 ; Rosenberg et Restifo, 2015 ; Sharma et Allison, 2015). Bien que les immunothérapies aient été utilisées avec succès en clinique, le nombre de patients bénéficiant reste limité (Fradet et al., 2019 ; Newick et al., 2017). L’immunosuppression liée au microenvironnement tumoral (TME) est apparue comme la principale cause d’une faible et/ou absence de réponse aux deux immunothérapies (Ninomiya et al., 2015 ; Schoenfeld et Hellmann, 2020). Par conséquent, les efforts pour étudier et surmonter les limites liées à l’EMT dans les thérapies immunitaires sont d’une grande urgence.

Le fait que les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses partagent de nombreuses voies métaboliques fondamentales implique une compétition irréconciliable pour les nutriments dans l’EMT (Andrejeva et Rathmell, 2017 ; Chang et al., 2015). Lors d’une prolifération incontrôlée, les cellules cancéreuses détournent les voies alternatives pour une génération plus rapide de métabolites (Vander Heiden et al., 2009). En conséquence, la dépression des nutriments, l’hypoxie, l’acidité et la génération de métabolites pouvant être toxiques dans le TME peuvent entraver une immunothérapie réussie (Weinberg et al., 2010). En effet, les TIL subissent souvent un stress mitochondrial au sein des tumeurs en croissance et deviennent épuisés (Scharping et al., 2016). Fait intéressant, plusieurs études indiquent également que les changements métaboliques dans l’EMT pourraient remodeler la différenciation des lymphocytes T et l’activité fonctionnelle (Bailis et al., 2019 ; Chang et al., 2013 ; Peng et al., 2016). Toutes ces preuves nous ont inspirés à émettre l’hypothèse que la reprogrammation métabolique des lymphocytes T pourrait les sauver d’un environnement métabolique stressé, revitalisant ainsi leur activité antitumorale (Buck et al., 2016 ; Zhang et al., 2017).

Dans cette étude actuelle, en intégrant à la fois des criblages génétiques et chimiques, nous avons identifié que le NAMPT, un gène clé impliqué dans la biosynthèse du NAD+, était essentiel à l’activation des cellules T. L’inhibition du NAMPT a conduit à un déclin robuste du NAD+ chez les lymphocytes T, perturbant ainsi la régulation de la glycolyse et la fonction mitochondriale, bloquant la synthèse d’ATP et atténuant la cascade de signalisation en aval du récepteur des lymphocytes T (TCR). En s’appuyant sur l’observation que les TIL présentent des niveaux d’expression relativement plus faibles de NAD+ et NAMPT que les lymphocytes T provenant des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) chez les patients atteints de cancer de l’ovaire, nous avons réalisé un dépistage génétique sur les lymphocytes T et identifié que Tubby (TUB) est un facteur de transcription pour NAMPT. Enfin, nous avons appliqué ces connaissances de base en clinique (pré) et avons montré des preuves très solides que la supplémentation en NAD+ améliore considérablement l’activité anti-tumorale tuérante, tant dans la thérapie par cellules CAR-T transférées adoptivement qu’en thérapie par blocage des points de contrôle immunitaires, indiquant leur potentiel prometteur pour cibler le métabolisme du NAD+ afin de mieux traiter les cancers.

1. NAD+ régule l’activation des lymphocytes T en affectant le métabolisme énergétique

Après la stimulation antigénique, les lymphocytes T subissent une reprogrammation métabolique, de l’oxydation mitochondriale à la glycolyse en tant que principale source d’ATP. Tout en maintenant des fonctions mitochondriales suffisantes pour soutenir la prolifération cellulaire et les fonctions effectrices. Étant donné que NAD+ est la principale coenzyme du redox, les chercheurs ont vérifié l’effet de NAD+ sur le métabolisme des lymphocytes T grâce à des expériences telles que la spectrométrie de masse métabolique et le marquage isotopique. Les résultats des expériences in vitro montrent qu’une carence en NAD+ réduira significativement le niveau de glycolyse, le cycle de l’ATC et le métabolisme de la chaîne de transport électronique dans les lymphocytes T. Grâce à l’expérience de reconstitution de l’ATP, les chercheurs ont constaté que l’absence de NAD+ inhibe principalement la production d’ATP dans les lymphocytes T, réduisant ainsi le niveau d’activation des lymphocytes T.

2. La voie de synthèse de sauvetage NAD+ régulée par NAMPT est essentielle pour l’activation des cellules T

Le processus de reprogrammation métabolique régule l’activation et la différenciation des cellules immunitaires. Cibler le métabolisme des lymphocytes T offre l’opportunité de moduler la réponse immunitaire de manière cellulaire. Les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral et leur propre niveau métabolique seront également affectés de manière correspondante. Les chercheurs de cet article ont découvert le rôle important de la NAMPT dans l’activation des lymphocytes T à travers le criblage à l’échelle du génome des ARNsgRN et des expériences d’inhibiteur de petites molécules liées au métabolisme. Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une coenzyme pour les réactions redox et peut être synthétisée via la voie de sauvetage, la voie de synthèse de novo et la voie Preiss-Handler. L’enzyme métabolique NAMPT est principalement impliquée dans la voie de synthèse de sauvetage NAD+. L’analyse d’échantillons cliniques de tumeurs a révélé que chez les lymphocytes T infiltrant la tumeur, leurs niveaux de NAD+ et de NAMPT étaient inférieurs à ceux des autres lymphocytes T. Les chercheurs avancent que les niveaux de NAD+ pourraient être l’un des facteurs influençant l’activité antitumorale des lymphocytes T infiltrant les tumeurs.

3. Supplémenter le NAD+ pour renforcer l’activité antitumorale des lymphocytes T

L’immunothérapie a été une recherche exploratoire dans le traitement du cancer, mais le principal problème est la meilleure stratégie thérapeutique et l’efficacité de l’immunothérapie dans l’ensemble de la population. Les chercheurs souhaitent étudier si l’augmentation de la capacité d’activation des lymphocytes T en complétant les niveaux de NAD+ peut renforcer l’effet de l’immunothérapie basée sur les cellules T. Parallèlement, dans le modèle de thérapie anti-CD19 CAR-T et le modèle d’inhibiteur immunitaire anti--1, il a été vérifié que la supplémentation en NAD+ augmentait significativement l’effet tueur des lymphocytes T. Les chercheurs ont constaté que dans le modèle de traitement anti-CD19 CAR-T, presque toutes les souris du groupe traité par CAR-T complétées par NAD+ obtenaient une élimination tumorale, tandis que le groupe traité par CAR-T sans NAD+ ne complétait qu’environ 20 % des souris atteignaient la suppression tumorale. Conformément à cela, dans le modèle de traitement par inhibiteur du point de contrôle immunitaire anti--1, les tumeurs de B16F10 sont relativement tolérantes au traitement anti--1, et l’effet inhibiteur n’est pas significatif. Cependant, la croissance des tumeurs B16F10 dans les groupes anti--1 et NAD+ pourrait être significativement inhibée. Sur cette base, la supplémentation en NAD+ peut renforcer l’effet antitumoral de l’immunothérapie à base de cellules T.

4. Comment compléter NAD+

La molécule de NAD+ est grande et ne peut pas être directement absorbée ni utilisée par le corps humain. Le NAD+ ingéré directement par voie orale est principalement hydrolysé par les cellules de bordure de la brosse dans l’intestin grêle. En termes de réflexion, il existe en effet une autre façon de compléter le NAD+, qui consiste à trouver un moyen de supplémenter une certaine substance afin qu’elle puisse synthétiser le NAD+ de manière autonome dans le corps humain. Il existe trois façons de synthétiser le NAD+ dans le corps humain : la voie Preiss-Handler, la voie de synthèse de novo et la voie de synthèse de récupération. Bien que les trois voies puissent synthétiser NAD+, il existe aussi une distinction primaire et secondaire. Parmi eux, le NAD+ produit par les deux premières voies synthétiques ne représente qu’environ 15 % du NAD+ humain total, et les 85 % restants sont obtenus par synthèse corrective. En d’autres termes, la voie de synthèse de sauvetage est la clé pour que le corps humain puisse compléter le NAD+.

Parmi les précurseurs du NAD+, la nicotinamide (NAM), le NMN et le nicotinamide ribose (NR) synthétisent tous le NAD+ via une voie de synthèse de sauvetage, ces trois substances sont donc devenues le choix de l’organisme pour compléter le NAD+.

Bien que la NR elle-même n’ait pas d’effets secondaires, lors du processus de synthèse de NAD+, la majeure partie n’est pas directement convertie en NMN, mais doit d’abord être digérée en NAM, puis participer à la synthèse de NMN, qui ne peut toujours échapper à la limitation des enzymes limitantes de débit. Par conséquent, la capacité à compléter le NAD+ par administration orale de NR est également limitée.

En tant que précurseur du supplément de NAD+, le NMN contourne non seulement la restriction des enzymes limitantes de débit, mais est aussi absorbé très rapidement dans l’organisme et peut être directement converti en NAD+. Par conséquent, il peut être utilisé comme méthode directe, rapide et efficace pour compléter NAD+.

Avis d’experts :

Xu Chenqi (Centre d’excellence et d’innovation en science cellulaire moléculaire, Académie chinoise des sciences, expert en recherche en immunologie)

Le traitement du cancer est un problème dans le monde. Le développement de l’immunothérapie a compensé les limites du traitement traditionnel du cancer et élargi les méthodes de traitement des médecins. L’immunothérapie contre le cancer peut se diviser en thérapie de blocage des points de contrôle immunitaires, thérapie par cellules T modifiées, vaccin contre les tumeurs, etc. Ces méthodes de traitement ont joué un rôle particulier dans le traitement clinique du cancer. Parallèlement, cela fait de la recherche en immunothérapie l’objectif actuel de renforcer davantage l’effet de l’immunothérapie et d’élargir les bénéficiaires de celles-ci.