20(S)-Ginsénoside Rh2 : un traitement adjuvant prometteur pour la leucémie promyélocytaire aiguë
Introduction
La leucémie promyélocytaire aiguë (APL), le type M3 de leucémie myéloïde aiguë (LMA), repose généralement sur l’acide rétinoïque all-trans (ATRA) comme traitement principal. Bien que les patients atteints de LPA traités par ATRA présentent un taux élevé de rémission complète de la moelle osseuse, la résistance à l’ATRA limite fortement son efficacité et contribue à un mauvais pronostic. Des recherches récentes soulignent le potentiel du 20(S)-ginsénoside Rh2 (GRh2) comme inhibiteur de METTL3 modifié par lactylation pour améliorer la résistance à l’ATRA chez l’APL, offrant une nouvelle orientation pour le développement de nouveaux médicaments pour l’APL.À propos d’APL
L’APL, qui représente 10 à 15 % de tous les cas de LMA, se caractérise par une prolifération anormale des promyélocytes, avec des complications associées telles que des dysfonctions de la moelle osseuse et de l’anémie. Dans les années 1960 et 1970, l’APL est une urgence médicale avec un taux de mortalité élevé, et les décès liés à l’API sont souvent attribués à des saignements dus à des troubles de la coagulation. Avec l’invention et l’évolution de nouveaux médicaments, le pronostic des patients atteints de l’APL s’est considérablement amélioré. Le taux de survie à 10 ans des patients atteints de LPA aujourd’hui est estimé à environ 80-90 %. L’agent inducteur de différenciation, tel qu’ATRA, est une partie essentielle du traitement de l’APL. Les cellules souches leucémiques (CSL) et les cellules APL résistantes à l’ATRA sont les principaux contributeurs à la récidive de la leucémie après rémission. Traiter ces problèmes résiduels est d’une grande importance dans la recherche d’un meilleur résultat thérapeutique.L’association entre METTL3 et la résistance à ATRA dans l’APL
METTL3 est une cible thérapeutique prometteuse pour les APL résistants à l’ATRA. La régulation à la hausse de METTL3, provoquée par des modifications de lactylation, favorise la résistance à l’ATRA chez l’APL, comme l’indique le nombre accru de cellules leucémiques CD45+ et de cellules Giemsa positives dans le groupe METTL3-OE.
L’impact suppressif de GRh2 sur la résistance à l’ATRA dans l’APL
In vitro, GRh2 augmente les niveaux d’acétylation des histones et inhibe considérablement le niveau de lactylation dans les cellules APL résistantes à l’ATRA, et favorise l’apoptose des CSL résistantes à l’ATRA, agissant comme inhibiteur de la lactylation des histones. En plus de réprimer l’activité enzymatique de METTL3, GRh2 inhibe de manière dépendante de la dose les niveaux d’expression de METTL3 et MEETL3 ainsi que sa protéine lectrice en aval YTHDF2, YTHDF1 et YTHDC1 dans les cellules APL résistantes à ATRA. L’analyse d’amarrage moléculaire montre que GRh2 peut se lier directement à METTL3.
In vivo, GRh2 supprime l’expression de METTL3, le poids et le volume tumoral, tout en augmentant la sensibilité à la thérapie de différenciation ATRA chez les souris présentant des tumeurs de xénogreffe APL résistantes à ATRA. De plus, le traitement par GRh2 améliore considérablement la survie des souris APL xénogreffées résistantes à l’ATRA.
Conclusion
Mécaniquement, GRh2 peut réduire la résistance à ATRA dans APL en réprimant METTL3 alimenté par lactylation. Une exploration plus approfondie de cette interaction pourrait conduire au développement de stratégies de traitement plus efficaces et personnalisées pour les patients atteints de LPA, améliorant ainsi leur pronostic et leur qualité de vie.Référence
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. Le 20(S)-ginsénoside Rh2 améliore la résistance à l’ATRA dans l’APL en modulant METTL3 piloté par lactylation. J Ginseng Res. 2024 ; 48(3):298-309. doi :10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC Ginsenosides
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