20(S)-Ginsénoside Rh2 : un traitement adjuvant prometteur pour la leucémie aiguë promyélocytaire
Introduction
La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), le type M3 de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), repose généralement sur l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA) comme traitement principal. Bien que les patients atteints de LAP traités par ATRA présentent un taux élevé de rémission complète de la moelle osseuse, la résistance à l'ATRA limite sévèrement son efficacité et contribue à un mauvais pronostic. Des recherches récentes soulignent le potentiel du 20(S)-ginsénoside Rh2 (GRh2) en tant qu'inhibiteur de METTL3 modifié par lactylation pour améliorer la résistance à l'ATRA dans la LAP, offrant une nouvelle direction pour le développement de nouveaux médicaments contre la LAP.À propos de la LAP
La LAP, représentant 10 à 15 % de tous les cas de LMA, est caractérisée par une prolifération anormale des promyélocytes, avec des complications associées telles qu'un dysfonctionnement de la moelle osseuse et une anémie. Dans les années 1960 et 1970, la LAP est une urgence médicale avec un taux de mortalité élevé, et la mort liée à la LAP est souvent attribuée à des saignements dus à des troubles de la coagulation. Avec l'invention et l'évolution de nouveaux médicaments, le pronostic des patients atteints de LAP s'est considérablement amélioré. Le taux de survie à 10 ans des patients atteints de LAP aujourd'hui est estimé à environ 80 à 90 %. Les agents inducteurs de différenciation, tels que l'ATRA, sont un élément essentiel du traitement de la LAP. Les cellules souches leucémiques (CSL) et les cellules de LAP résistantes à l'ATRA sont les principaux contributeurs à la récidive de la leucémie après la rémission. Traiter ces problèmes résiduels est d'une grande importance dans la poursuite de l'amélioration des résultats thérapeutiques.L'association entre METTL3 et la résistance à l'ATRA dans la LAP
METTL3 est une cible thérapeutique prometteuse pour la LAP résistante à l'ATRA. La surexpression de METTL3, entraînée par des modifications de lactylation, favorise la résistance à l'ATRA dans la LAP, comme l'indique le nombre accru de cellules leucémiques CD45+ et de cellules positives au Giemsa dans le groupe METTL3-OE.
L'impact suppressif de GRh2 sur la résistance à l'ATRA dans la LAP
In vitro, GRh2 augmente les niveaux d'acétylation des histones et inhibe considérablement le niveau de lactylation dans les cellules de LAP résistantes à l'ATRA, et favorise l'apoptose des CSL résistantes à l'ATRA, agissant comme un inhibiteur de la lactylation des histones. En plus de réprimer l'activité enzymatique de METTL3, GRh2 inhibe de manière dose-dépendante les niveaux d'expression de METTL3 et de MEETL3 et de ses protéines de lecture en aval YTHDF2, YTHDF1 et YTHDC1 dans les cellules de LAP résistantes à l'ATRA. L'analyse de docking moléculaire montre que GRh2 peut se lier directement à METTL3.
In vivo, GRh2 supprime l'expression de METTL3, le poids et le volume de la tumeur, mais améliore la sensibilité à la thérapie de différenciation par ATRA chez les souris porteuses de xénogreffes de LAP résistantes à l'ATRA. De plus, le traitement par GRh2 augmente considérablement la survie des souris xénogreffées atteintes de LAP résistante à l'ATRA.
Conclusion
Mécaniquement, GRh2 peut réduire la résistance à l'ATRA dans la LAP en réprimant METTL3 entraîné par la lactylation. Une exploration plus approfondie de cette interaction pourrait conduire au développement de stratégies de traitement plus efficaces et personnalisées pour les patients atteints de LAP, améliorant finalement leur pronostic et leur qualité de vie.Référence
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ginsénoside Rh2 améliore la résistance à l'ATRA dans la LAP en modulant METTL3 entraîné par la lactylation. J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003Ginsénosides BONTAC
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