L’importance de NAD+ dans la sénescence intestinale causée par une élévation des mutations de l’ADNmt
1. Introduction
La sénescence chez les mammifères est généralement concomitante à la dysrégulation de l’homéostasie intestinale et à l’accumulation de mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt).High-burden mtLes mutations de l’ADN entraînent àNAD+ dePlétion etactiver le facteur de transcription UPRmt dépendant d’ATF5, ce qui favorise et aggrave le phénotype de sénescence intestinale. Par sAugmentation avec leNAD+PrécurseurNMN, CeciIntestinalPhénotype de la sénescence peuvent être sauvés dans une certaine mesure, comme en témoignent la récupération de la différenciation organoïde intestinale et l’augmentation du nombre de cellules souches intestinales.
2. NAD+Épuisement pendant l’intestinsénescence causée par Mutations de l’ADNmt.
Il y en aAtteinte du NADH/NAD+redox dans les intestins Mut/Mut***, tel que manifesté par le voie d’assemblage du complexe de déshydrogénase enrichie par NADH.À traversTransfection des cellules de crypte intestinale avecSoNar (un NADH/NAD+capteur), un NADH/NAD plus élevé+Ratioest observédans Souris Mut/Mut***, suggérantle potentiel rédox perturbé. De même, après transfection de cellules de crypte intestinale avec FiNad (un NAD+capteur), moins NAD+Contenuest découvertdans les cellules Mut/Mut***. Tous ces résultats reflètent NAD+Déplétion intestinaleSénescence déclenchée par des mutations de l’ADNmt.
Note :Les mutations de l’ADNmt sont classées en quatre types :négligeable (WT/WT), faible (WT/WT*), modéré (WT/Mut**) et élevé (Mut/Mut***).
Note :Les mutations de l’ADNmt sont classées en quatre types :négligeable (WT/WT), faible (WT/WT*), modéré (WT/Mut**) et élevé (Mut/Mut***).
3. Le lien entre le contenu de mutations de l’ADNmt et l’intestin physiologiqueSénescence
L’intestin grêle de l’intestin de souris vieillissante se caractérise par une diminution du nombre de cryptes intestinales, une augmentation de la longueur des villosités, une expression plus élevée de CDKN1A/p21 (un marqueur de sénescence bien connu) et une longueur de télomère plus courte,c’est-à-direaccompagnée d’accumulation de mutations de l’ADNmt, principalement des mutations ponctuelles de faible fréquence (moins de 0,05).
4. La protéine LONP1 comme marqueur candidat de la sénescence intestinale causée parAccumulatMutations de l’ADNmt (ed mtDNA)
Réponse protéique non repliée mitochondriale (UPRMt) est activée par divers stress mitochondriaux, notamment des déséquilibres protéiques entre les mitochondries et le noyau ainsi qu’un transport des protéines mitochondriales altéré. Les caractéristiques de l’UPRMt sont des niveaux d’expression protéiques accrus de LONP1, HSP60 et ClpP. Il est à noter que seule la protéine LONP1 est spécifiquement surélevée dans la RPU sénescenteMt activation déclenchée paraccumulémtMutations de l’ADN, qui pourraient être un biomarqueur candidat pour la sénescence intestinale.
5. Le rôle deNAD+ dans IntestinAl senescenCE induit parÉlevé Mutations de l’ADNmt.
NAD+PléitonIn vivosoulage le senescence de l’intestin grêlet Phénotypes causés par la charge des mutations de l’ADNmt, et Sauvetages leDiminution de la formation des colonies efficacité dans les organoïdes intestinaux Mut/Mut***. NAD+RPU -dépendanteMt déclenché par des mutations de l’ADNmt régule la sénescence intestinale. Ces données indiquent également que NAD+L’épuisement agit comme un médiateur clé de laIntestinalsénescence induite par l’accumulation de mutations de l’ADNmt.
6. Le rôle de la NAD+dans tIl signale les voies régulant l’intestinSénescence causée par une augmentationMutation de l’ADNmts
NAD+la replétion sauve la régulation à la baisse de Foxl1 et la hausse de Notch1 chez les souris Mut/Mut***, suggérant que la charge des mutations de l’ADNmt peut réguler la fonction ou le nombre de cellules de niche via la NAD+Épuisement.De plus,NAD+l’épuisement causé par une augmentation de la charge de mutations de l’ADNmt induit le déclin des cellules intestinales positives à LGR5 par altération de la voie Wnt/β-caténine.
7. Conclusion
NAD+ La plétitude est significative pour la régulation de ITestinhOmeostasie, jouant un rôle crucial dans le sauvetage de laIntestinalPhénotype de la sénescence causé par des accumulationsMutations de l’ADNmt.
Référence
Yang, Liang et al. « L’activation UPRmt dépendante de NAD+ sous-tend le vieillissement intestinal causé par des mutations de l’ADN mitochondrial. » Communication de la nature vol. 15,1 546. 16 janv. 2024, doi :10.1038/s41467-024-44808-z
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