La NR comme candidat thérapeutique prometteur pour la maladie d’Alpèr
Introduction
AlpersdIsease est à la fois un un trouble neurodégénératif et un trouble métabolique, étroitement lié à un dysfonctionnement mitochondrial et à des mutations dans la sous-unité catalytique du gène polymérase gamma (POLG). À noter : supplémentation du précurseur de la NAD,Riboside de nicotinamide (NR), il est démontré qu’il atténue explicitement les défauts mitochondriaux dans la corticaleorganoïdes de patients avecAlpersdIsease.
À propos d’Alpers’ Maladie
Alpers’ la maladie est un trouble autosomique récessif, souvent accompagné d’une perte neuronale corticale ainsi que d’un épuisement de l’ADN mitochondrial (ADNmt) et du complexe I (IC). La maladie se manifeste chez environ 1 nouveau-né sur 100 000. La plupart des individus atteints d’Alpers’ La maladie ne présente aucun symptôme à la naissance. Le diagnostic est généralement établi en déterminant le gène POLG. Une fois le début (généralement entre la première et la troisième année de vie), les patients peuvent présenter des symptômes tels qu’une encéphalopathie progressive, une épilepsie, une myoclonie et une myasthénie gravis. Actuellement, il n’existe aucune méthode efficace pour guérir cette maladie.
Création de AlpersdIsease ModèleIn vitro
Des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) sont générées à partir d’un patient d’Alper portant les mutations hétérozygotes composées de A467T (v.1399G>A) et P589L (v.1766C>T), suivies d’une différenciation en organoïdes corticaux et cellules souches neuronales (CSN). Les iPSC d’Alper présentent de légères altérations mitochondriales, notamment un taux élevé de L-lactate et une diminution de l’IC. Les CSN d’Alper manifestent une profonde déplétion de l’ADNmt et un dysfonctionnement mitochondrial. Les organoïdes corticaux d’Alper présentent une perte neuronale corticale et une accumulation d’astrocytes.
Le rôle de la NR dansOrganoïdes corticaux d’Alpers
Un traitement à long terme avec NR atténue partiellements les altérations neurodégénératives observées chez les organoïdes corticaux d’Alpers. Plus précisément, la supplémentation en NR contrebalance efficacement la perte neuronale, l’enrichissement glial et les dommages mitochondriaux observés chez les organoïdes corticaux des patients présentsAlpersdIsease.
Inversion des voies dérégulées chez les organoïdes des patients d’Alper après un traitement NR
Le traitement par NR compense la régulation à la baisse demitochondrial et les voies liées à la synaptogenèse,ainsi que la régulation à la hausse de Voies associées avec des cellules astrocytes/gliales et neuroinflammation sont évidemment activés dansOrganoïdes corticaux d’Alpers.
Conclusion
Le regain de NR pour augmenter le niveau de NAD peut éliminer les défauts mitochondriaux et la perte neuronale dans l’organoïde cortical, dérivé de l’iPSC, chez Alpers’ maladie, avec une sécurité et une biodisponibilité relativement élevées, avec un excellent résultatpRomise en tant qu’a tHérapeutiquecandidate pour ça Trouble intraitable.
Référence
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. Le précurseur de NAD+, le riboside nicotinamide, sauve les défauts mitochondriaux et la perte neuronale chez l’organoïde corticali dérivé de la maladie d’Alper dérivée de l’iPSC. Int J Biol Sci. 2024 ; 20(4):1194-1217. Publié le 25 janvier 2024. doi :10.7150/ijbs.91624
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