SLC25A51 Functions as an NAD+/NADH Redox Decoupler in AML
Introduction
Le membre 51 de la famille 25 des transporteurs de solutés (SLC25A51) est perçu comme un transporteur mammalien, capable d'importer le nicotinamide adénine dinucléotide oxydé (NAD+) dans la matrice mitochondriale. Remarquablement, la surexpression de SLC25A51 est corrélée à de moins bons pronostics chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM), une maladie hématologique cliniquement agressive avec un taux de mortalité supérieur à 70 % dans les 5 premières années suivant le diagnostic initial.
L'association entre le rapport NAD+/NADH et SLC25A51 dans les cellules de LAM
Le NAD+ (forme oxydée) et le NADH (forme réduite) sont tous deux des coenzymes essentiels pour le métabolisme énergétique cellulaire, et le rapport NAD+/NADH reflète l'activité métabolique et l'état de santé, ce qui a un impact direct sur les rythmes cellulaires, la sénescence, la cancérogenèse et la mort.L'importation du NAD+ mitochondrial par SLC25A51 pourrait être un aspect critique soutenant le métabolisme mitochondrial dans la tumorigenèse de la LAM. Concrètement, la diminution du rapport NAD+/NADH mitochondrial et la perte spécifique d'ubiquinol réduit sont observées après la déplétion de SLC25A51 dans les cellules de LAM U937.
SLC25A51 comme découpleur redox NAD+/NADH dans la LAM
SLC25A51 fonctionne comme un découpleur redox NAD+/NADH dans la tumorigenèse de la LAM pour maintenir un cycle TCA oxydatif et favoriser la glutaminolyse. La déplétion de SLC25A51 entraîne une utilisation accrue de sources de carbone non glutaminiques pour soutenir le cycle TCA, comme déterminé par des proportions accrues d'intermédiaires TCA non marqués. SLC25A51 est nécessaire pour une glutaminolyse robuste. Dans le contexte de la déplétion de SLC25A51, les cellules de LAM sont forcées de dépendre davantage de la glutamine pour la synthèse d'aspartate.
Atténuation de la LAM par la déplétion de SLC25A51 et la 5-azacytidine
La perte de SLC25A51 conduit à une redistribution subcellulaire du NAD+ dans les cellules de LAM pour limiter la prolifération. La combinaison de la déplétion de SLC25A51 et de la 5-azacytidine est beaucoup plus efficace pour réprimer la viabilité des cellules de LAM et prolonger la survie des souris.
Conclusion
SLC25A51 peut maintenir la phosphorylation oxydative mitochondriale et stimuler la prolifération des cellules de LAM en régulant le rapport NAD+/NADH dans les mitochondries, avec une efficacité prometteuse dans le traitement de la LAM, en particulier en association avec la 5-azacytidine.
BONTAC NAD
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