SLC25A51 fonctionne comme un découpleur redox NAD+/NADH en AML
Introduction
La famille des transporteurs de solutés, membre 51 (SLC25A51), est perçue comme un transporteur de mammifères, capable d’importer du dinucléotide d’adénine de nicotinamide oxydé (NAD+) dans la matrice mitochondriale. Fait remarquable, la régulation à la hausse de la SLC25A51 est corrélée à de moins bons résultats chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), une maladie hématologique cliniquement agressive avec un taux de mortalité supérieur à 70 % dans les cinq premières années suivant un diagnostic initial.
L’association entre le rapport NAD+/NADH et la SLC25A51 dans les cellules LMA
NAD+ (forme oxydatif) et NADH (forme réduite) sont tous deux des coenzymes essentielles au métabolisme énergétique cellulaire, et le rapport NAD+/NADH reflète l’activité métabolique et l’état de santé, ce qui a un impact direct sur les rythmes cellulaires, la sénescence, la carcinogenèse et la mort. L’importation de NAD+ mitochondrial par SLC25A51 pourrait être un aspect crucial soutenant le métabolisme mitochondrial dans la tumorigenèse de la LMA. Concrètement, le rapport NAD+/NADH mitochondrial diminué et une perte spécifique d’ubiquinol réduit est observée après l’épuisement de la SLC25A51 dans les cellules LMA U937.
SLC25A51 en tant que découpleur rédox NAD+/NADH en AML
SLC25A51 agit comme un découpleur rédox NAD+/NADH dans la tumorigenèse de la LMA pour soutenir un cycle oxydatif de l’ATC et favorisent la glutaminolyse. L’épuisement de SLC25A51 entraîne une utilisation accrue de sources de carbone non glutamine pour soutenir le cycle TCA, notamment déterminé par une proportion accrue d’intermédiaires TCA non étiquetés. SLC25A51 est nécessaire à une glutaminolyse robuste. Dans le contexte de SLC25A51 d’appauuvrement, les cellules LMA sont contraintes de s’appuyer davantage sur la glutamine pour la synthèse de l’aspartate.
Soulagement de la LMA par SLC25A51 déplétion et 5-azacytidine
La perte de SLC25A51 conduit à une redistribution subcellulaire de NAD+ dans les cellules LMA afin de limiter la prolifération. La combinaison de la déplétion SLC25A51 et de la 5-azacytidine est très efficace pour réprimer la viabilité des cellules LMA et prolonger la durée de survie des souris.
Conclusion
SLC25A51 peut maintenir la phosphorylation oxydative mitochondriale et stimuler la prolifération des cellules LMA en régulant le rapport NAD+/NADH dans les mitochondries, avec une efficacité prometteuse dans le traitement de la LMA, notamment en combinaison avec la 5-azacytidine.
BONTAC NAD
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